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J·I·莱文;F·C·纳尔逊 地址 美国新泽西州 概述 本发明涉及基质金属蛋白酶（如明胶酶、溶基质素和胶原酶）和TNF－α转化酶（TACE，肿瘤坏死因子－α转化酶）的新的低分子量非肽抑制剂，其可用于治疗与这些酶有关的疾病，例如关节炎、肿瘤生长和转移、血管生成、组织溃疡、异常的伤口愈合、牙周并骨并蛋白尿、主动脉瘤、创伤性关节炎后的退行性软骨丢失、神经系统的脱髓鞘并移植排斥反应、恶病质、食欲低下、炎症、发热、胰岛素反抗、脓毒性休克、充血性心力衰竭、中枢神经系统的炎性疾并炎性肠道疾并HIV感染、老年性视网膜黄斑变形、糖尿病性视网膜并增殖性玻璃体视网膜并早熟性视网膜并眼部炎症、圆锥形角膜、Sjogren’s综合征、近视、眼瘤、眼血管生成／新血管生成。本发明抑制TACE和MMP的邻－亚磺酰氨基异羟肟酸由式（1）及其药学上可接受的盐和其光学异构体及非对映体来表示，其中异羟肟酸部分和亚磺酰胺部分与相邻的基团A的碳原子结合，其中：A定义为具有1－3个独立选自N、O和S的杂原子且任选由R 要害点 1．具有下式的化合物，其可以形成的药学上可接受的盐，及其存在的光学异构体及非对映体：其中异羟肟酸部分和亚磺酰胺部分与基团A的相邻的碳原子结合，其中A是具有1-3个独立选自N、O、和S的杂原子且任选由R1、R2、R3和R4取代的5－6元杂芳基；Z是芳基、杂芳基、或稠合于苯基或另一杂芳基的杂芳基，其中芳基是苯基、萘基、或稠合于杂芳基的苯基，其中杂芳基定义同上，芳基和杂芳基可任选由R1、R2、R3和R4取代；其中杂芳基定义同上且任选由R1、R2、R3和R4取代；R1、R2、R3和R4独立为-H、－COR5、－F、－Br、－Cl、－I、－C（O）NR5OR6、－CN、－OR5、－C1－C4-全氟烷基、－S（O）XR5其中X是0－2、－OPO（OR5）OR6、－PO（OR6）R5、－OC（O）NR5R6、－COOR5、－CONR5R6、－SO3H、－NR5R6、－NR5COR6、－NR5COOR6、－SO2NR5R6、－NO2、－N（R5）SO2R6、－NR5CONR5R6、－NR5C（=NR6）NR5R6、具有1－3个独立选自N、O、和S的杂原子且任选具有1或2个双键及任选由1-3个各自独立选自R5取代的3－6元环杂烷基；如上定义的芳基或杂芳基、－SO2NHCOR5或-CONHSO2R5其中R5不是H、-四唑-5-基、－SO2NHCN、－SO2NHCONR5R6或直链或支链的-C1－C6烷基、任选具有1或2个双键的-C3－C6环烷基，－C2－C6链烯基、或-C2-C6链炔基，其各自任选由选自下列的基团取代：－COR5、－CN、－C2－C6链烯基、－C2－C6链炔基、－OR5、－C1－C4－全氟烷基、－S（O）XR5其中X是0-2、－OC（O）NR5R6、－COOR5、－CONR5R6、－SO3H、－NR5R6、－NR5COR6、－NR5COOR6、－SO2NR5R6、－NO2、－N（R5）SO2R6、－NR5CONR5R6、如上定义的-C3-C6环烷基、如上定义的-C3－C6环杂烷基、如上定义的芳基或杂芳基、－SO2NHCOR5或-CONHSO2R5其中R5不是H，－OPO（OR5）OR6、－PO（OR6）R5、-四唑－5-基、－C（O）NR5OR6、－NR5C（=NR6）NR5R6、－SO2NHCONR5R6或-SO2NHCN；条件是当R1和R2在A相邻的碳原子上时，R1和R2与其相连的碳原子一起可形成具有1或2个独立选自N，O，和S的杂原子的5－7元饱和或不饱和的碳环或杂环，各自可任选由1-4个独立选自R4的基团取代；R5和R6独立为H、如上定义的芳基或杂芳基、如上定义的-C3－C6环烷基、如上定义的-C3－C6环杂烷基、－C1－C4-全氟烷基、或直链或支链的-C1－C6烷基、－C2－C6链烯基、或-C2-C6链炔基，其各自任选由-OH、－COR8、－CN、－C（O）NR8OR9、－C2－C6链烯基、－C2－C6链炔基、－OR8、－C1－C4-全氟烷基、－S（O）XR8其中X是0－2、OPO（OR8）ORO、－PO（OR8）R9、－OC（O）NR8R9、－COOR8、－CONR8R9、－SO3H、－NR8R9、－NCOR8R9、－NR8COOR9、－SO2NR8R9、－NO2、－N（R8）SO2R9、－NR8CONR8R9、如上定义的-C3－C6环烷基、如上定义的-C3－C6-环杂烷基、如上定义的芳基或杂芳基、-SO2NHCOR8或-CONHSO2R8其中R8不是H，-四唑-5-基、-NR8C-（=NR9）NR8R9、－SO2NHCONR8R9或-SO2NHCN取代；R7是氢、直链或支链的-C1－C6烷基、－C2－C6链烯基、或-C1－C6链炔基，其各自任选由-OH、－COR5、－CN、－C2－C6链烯基、－C2－C6链炔基、－OR5、－C1－C4-全氟烷基、－S（O）XR5其中X是0－2、－OPO（OR5）OR6、－PO（OR5）R6、－OC（O）NR5R6、－COOR5、－CONR5R6、－SO3H、－NR5R6、-NR5COR6、－NR5COOR6、-SO2NR5R6、－NO2、－N（R5）SO2R6、－NR5CONR5R6、如上定义的-C3－C6环烷基、如上定义的-C3－C6-环杂烷基、如上定义的芳基或杂芳基、－SO2NHCOR5或-CONHS02R5其中R5不是H，－四唑-5-基、－NR5C（=NR6）NR5R6、－C（O）NR5OR6、－SO2NHCONR5R6或-SO2NHCN；或R7是任选由R1、R2、R3和R4取代的苯基或萘基，或是具有1－3个独立选自N、O、和S的杂原子且任选由R1、R2、R3和R4取代的5－6元杂芳基；或R7是定义同上的-C3－C6环烷基或3-6元环杂烷基；或R7－N－A，其中A定义同上，可形成任选再含有一个选自O、S和N杂原子的非芳族的1，2-稠合的杂芳基的7－10元杂环，其中所述杂环可任选与另一个苯环稠合；R8和R9独立为H、如上定义的芳基或杂芳基、如上定义的-C3－C7环烷基或环杂烷基、－C1－C4-全氟烷基、直链或支链的-C1－C6-烷基、－C2－C6链烯基、或-C2－C6链炔基，其各自任选由羟基、烷氧基、芳氧基、－C1－C4-全氟烷基、氨基、单-或双－C1－C6-烷基氨基、羧酸、羰基烷氧基和羰基芳氧基、硝基、氰基、一级甲酰氨基、单-或双－C1－C6-烷基氨基甲酰基取代。 |
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